El manual de funcionamiento de un ser humano está escrito en cada una de sus células, en una molécula de ADN de unos dos metros de longitud, plegada de manera inimaginable, con las instrucciones para transmitir un pensamiento, bailar una danza o tararear una canción. La primera lectura absolutamente completa del ADN de una persona —su genoma— ha revelado un mundo desconocido de secuencias redundantes. Va contra la intuición, pero estos tramos repetidos en el ADN de un ser humano ayudan precisamente a que sea único.
Un equipo científico internacional, denominado Consorcio T2T, publica este jueves la primera secuencia verdaderamente completa de un genoma humano. Hasta ahora solo se había logrado leer el 92%. Los autores comparan su tarea con un gigantesco puzle de una ciudad, en el que faltaba por encajar el 8% de las piezas, las del cielo azul, demasiado repetitivas como para encontrar su lugar. Los avances en la tecnología han permitido ahora poner orden en esos tramos redundantes.
La bioinformática Daniela Soto, miembro del consorcio, está exultante. “Hemos abierto una caja oscura y ahora podemos ver el 8% del genoma que no podíamos ver anteriormente. El impacto en la medicina todavía está por verse”, celebra Soto, una investigadora chilena de 33 años que hace su doctorado en la Universidad de California en Davis (EE UU). Su colega estadounidense Karen Miga, codirectora del consorcio, cree que el nuevo genoma iluminará con seguridad las enfermedades genéticas, la diversidad humana y la evolución de nuestra especie, según ha explicado en un comunicado.
El genoma completo de un humano es un texto de 3.055 millones de letras (ATTGCTGAA…), en el que cada letra es simplemente la inicial de un compuesto químico con diferentes cantidades de carbono, hidrógeno, nitrógeno y oxígeno. La C, por ejemplo, es citosina (C₄H₅N₃O). Si se imagina este manual de funcionamiento como un célebre poema de Antonio Machado, hasta ahora la tecnología permitía leer tramos cortos, como “caminante, no hay”, “camino”, “se hace”, “camino al andar”, “al andar”, “se hace camino”. Era complejo ordenar las frases y casi imposible averiguar que el verso “caminante, no hay camino” estaba repetido dos veces. Las nuevas tecnologías, como los secuenciadores de la empresa británica Oxford Nanopore, permiten leer millones de letras seguidas, mientras que la plataforma estadounidense PacBio logra una lectura en alta definición de hasta 20.000 letras. Es como ponerse unas gafas para ver de cerca.
El primer genoma completo de una persona añade 200 millones de letras al poema humano y corrige miles de errores de la actual secuencia de referencia, publicada en 2001 y actualizada desde entonces. El ADN de una célula está repartido en 46 paquetes, denominados cromosomas, que a su vez se dividen en tramos, llamados genes. En el ejemplo del poema, el gen sería un verso: “Caminante, no hay camino”. Algunos de estos genes son instrucciones para fabricar proteínas, como algunas hormonas o los anticuerpos que nos defienden de los virus. El genoma completo, publicado este jueves en la revista Science, incluye 99 genes aparentemente vinculados a proteínas, hasta ahora desconocidos, y otros 2.000 presuntos genes que habrá que estudiar en detalle. El Consorcio T2T ya adelantó un borrador de sus resultados hace casi un año.
Lo asombroso es que una persona puede tener dos copias de un gen —”Caminante, no hay camino, caminante, no hay camino”—, pero otro ser humano puede tener 25 copias de ese mismo gen. El Consorcio T2T ha unido ahora sus fuerzas al Consorcio del Pangenoma Humano de Referencia, otro proyecto internacional que pretende obtener los genomas completos de 350 personas, de grupos raciales diversos, para entender el papel de estas repeticiones y para detectar variantes asociadas a enfermedades, como el cáncer.
Estas zonas del genoma se llamaban antiguamente ADN basura, pero cada vez más sabemos que no son tal basura
Carmen Ayuso, médica
El genoma de referencia empleado hasta ahora, denominado GRCh38, es una secuencia, llena de agujeros, elaborada a partir de retales del ADN de diferentes personas. El nuevo genoma completo, bautizado T2T-CHM13 y con ancestros mayoritariamente europeos, se ha obtenido de una mola hidatiforme, un tumor derivado de un embrión humano que rechazó el ADN de su madre y duplicó el de su padre. Esa ausencia de mezcla genética ha facilitado la lectura detallada del genoma.
Los cromosomas tienen forma de X y el punto de unión de sus cuatro brazos se llama centrómero. Las secuencias hasta ahora desconocidas se concentran en estas regiones centrales, esenciales para la multiplicación del ADN durante la división celular y en la formación de óvulos y espermatozoides. Los errores en los centrómeros pueden provocar abortos espontáneos, malformaciones congénitas y cáncer.
Para obtener diagnósticos de enfermedades, los médicos y los científicos leen fragmentos de los genomas de sus pacientes y utilizan el genoma de referencia para comparar, como se hace en los puzles con la fotografía de la ciudad con cielo azul en la caja. El equipo de Daniela Soto en el Consorcio T2T ya ha analizado los genomas de más de 3.000 personas empleando el nuevo modelo y sus resultados sugieren que se evitan decenas de miles de errores, por ejemplo, en más de 200 genes implicados en enfermedades. El Instituto Nacional de Estándares y Tecnología de EE UU ha afirmado que este genoma completo puede “dar un gran impulso a la investigación de los trastornos genéticos”, mejorando los diagnósticos a medio plazo.
La médica Carmen Ayuso, jefa del servicio de genética del hospital madrileño Fundación Jiménez Díaz, opina que los nuevos resultados “tienen una trascendencia enorme” para la ciencia. “Estas zonas del genoma se llamaban antiguamente ADN basura, pero cada vez más sabemos que no son tal basura”, explica. Ayuso subraya que en estas regiones de los cromosomas hay auténticos “vestigios arqueológicos” de lo que ha sido la evolución del ser humano.
El Consorcio T2T ha iluminado también la secuencia de los telómeros, una especie de capuchones protectores que constituyen los extremos de la X formada por cada cromosoma. Esos telómeros se desgastan y se acortan al envejecer y, al contrario, crecen en los tumores malignos, cuando las células se convierten en inmortales. Ayuso, que no ha participado en el consorcio, cree que “conocer en detalle cómo están estructurados los telómeros puede ser de mucha importancia para entender el envejecimiento, el cáncer e incluso algunas enfermedades raras”.
El biólogo Miguel Ángel Moreno, jefe del departamento de genética del hospital madrileño Ramón y Cajal, también aplaude el nuevo trabajo, pero es cauteloso, al tratarse todavía del ADN de una única persona con ancestros europeos. “Es interesante tener un primer genoma con su secuencia completa, pero habrá que esperar a tener otros individuos secuenciados, de distintas poblaciones, para sustituir el actual genoma de referencia”, opina. Moreno recuerda que el genoma puede variar enormemente entre dos personas diferentes, sin problemas de salud asociados. El Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, en el que participa, publicó en 2016 un catálogo con 10.000 variantes específicas de la población española.
El genetista Ángel Carracedo, de la Universidad de Santiago de Compostela, también celebra que haya “un genoma de referencia más completo”, con información inédita del ADN redundante, cuyo número de repeticiones varía tanto entre una persona y otra. “Abre la puerta a más estudios que analicen la diversidad de estas secuencias repetitivas y puedan relacionarlas con enfermedades”, señala.
