Son del tamaño de un grano de arroz, pero abren nuevos caminos en la investigación de la última frontera, el cerebro humano. Investigadoras holandesas han logrado crear minicerebros capaces de seguir creciendo y lo han hecho partiendo de porciones de tejido de un feto humano. La investigación mostró como estos organoides incluían varios tipos de células y se expandían siguiendo un andamiaje formado por proteínas, también generadas internamente. Este trabajo ofrece una nueva forma para estudiar el funcionamiento cerebral y, sobre todo, patologías como tumores que atacan al órgano que aloja la mente humana.
Tradicionalmente, los científicos han usado distintas vías para modelar la biología de los tejidos, estudiar tanto su funcionamiento como el de los órganos que forman y las patologías asociadas. Y lo hacían cultivando líneas de células, sanguíneas, hepáticas, neuronas, etc., o bien con animales de laboratorio como modelo. Desde hace unos años también lo hacen con organoides, una especie de miniórganos 3D con muchas de las características morfológicas, de desarrollo y hasta funcionales del órgano. Este gran avance se produjo gracias al uso de células madre. Los organoides se pueden formar directamente a partir de células de un tejido determinado, pero los investigadores también están usando células madre pluripotentes (de adultos) o embrionarias para que se desarrollen hasta convertirse en el órgano a estudiar.
Lo que han hecho ahora investigadoras del Instituto Hubrecht y el Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica (ambos de Países Bajos) ha sido desarrollar una línea de organoides partiendo no ya de células madre individuales, sino de tejidos de un feto humano donado para la investigación tras un aborto. Para hacer crecer miniórganos, otros enfoques descomponían el tejido original en células individuales. En este trabajo, publicado en la revista científica Cell, en lugar de trabajar con porciones de tejido cerebral fetal, el equipo descubrió que se podían autoorganizarse levantando estructuras en tres dimensiones.
La doctora Delilah Hendriks, coautora de esta investigación, explica en un correo lo que han logrado: “El hecho de que estos organoides se deriven de tejidos implica que podemos estudiar el cerebro humano en desarrollo in vitro”. El trabajo comprobó cómo proteínas creadas por estos cerebroides se organizaban formando matrices extracelulares, estructuras sobre las que el resto de células cerebrales se multiplicaron hasta llegar a ese tamaño de un grano de arroz. “Además, en comparación con los modelos existentes, se pueden multiplicar in vitro, lo que significa que a partir de una pequeña porción de tejido fetal podemos generar múltiples organoides y estos a su vez pueden generar más, lo que no solo es ventajoso para la reproducibilidad, sino también se convierte en una poderosa herramienta para la ingeniería genética, especialmente en el contexto del modelado del cáncer cerebral”, añade Hendriks.
Esa fue la segunda parte de su trabajo. Usando la técnica de pegado genético CRISPR, introdujeron fallos en TP53, un conocido gen cancerígeno en varias células de los organoides. Después de tres meses, las células con el TP53 defectuoso habían superado por completo a las células sanas. Esa mayor capacidad de replicarse es una característica típica de las células cancerosas. Después usaron la misma técnica de edición genética para lo contrario, es decir, para desactivar tres genes vinculados al glioblastoma, el más agresivo de los tumores cerebrales. “Logramos desactivar los tres genes al mismo tiempo. Esto significa que pudimos introducir mutaciones eliminatorias completas en TP53, PTEN y NF1 utilizando CRISPR para diseñar organoides mutantes”, termina Hendriks.
Los organoides derivados de los tejidos fetales continuaron creciendo durante más de seis meses, lo que permitió a las científicas seguir creando muchos organoides similares a partir de una única muestra de tejido. Mientras, los minitumores con cambios en el gen del glioblastoma también fueron capaces de multiplicarse, manteniendo la misma combinación de mutaciones. Esto podría servir para realizar repeticiones de experimentos con los mismos organoides, aumentando la fiabilidad y reproducibilidad de sus resultados en futuras investigaciones.
“Los organoides cerebrales del tejido fetal son una nueva herramienta de gran valor para estudiar el desarrollo del cerebro humano. Ahora podemos estudiar más fácilmente cómo se expande el cerebro en desarrollo y observar el papel de los diferentes tipos de células y su entorno”, explica Benedetta Artegiani, líder del grupo del Centro Princesa Máxima, en un comunicado. “Nuestro nuevo modelo cerebral derivado de tejidos nos permite comprender mejor cómo el cerebro en desarrollo regula la identidad de las células. También podría ayudar a comprender cómo los errores en ese proceso pueden conducir a enfermedades del desarrollo neurológico como la microcefalia, así como a otras enfermedades que pueden derivarse de un desarrollo descarrilado, incluido el cáncer cerebral infantil”, añade la investigadora.
El profesor Jacob Hanna, del Laboratorio de Estudio de Células Pluripotentes y Embriogénesis Ex Utero del Instituto Weizmann de Ciencias (Israel) valora los resultados de esta investigación: “Es importante porque puede ofrecer pistas sobre lo que ocurre en el desarrollo cerebral durante la auténtica formación del cerebro, en lugar de basarse en tejidos derivados de células madre embrionarias”, declaró al servicio de noticias SMC España. Por su parte, el investigador en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), Lluís Montoliu, pide prudencia: “Los organoides no son equivalentes a los órganos que modelan. Ni en complejidad ni en diversidad de tipos celulares. Por eso deberíamos mantener la cautela a la hora de interpretar los resultados que podamos derivar del uso de organoides en investigación”.
