El cáncer de páncreas suele construir una especie de muralla a su alrededor. Una densa y fibrosa capa, repleta de células y sustancias a su servicio, que le ayuda a aislarse y a esconderse del sistema inmune para seguir creciendo sin parar. Así sobrevive. Ese microambiente, llamado estroma, representa, de hecho, la mayor parte del tumor y es el responsable, entre otros factores, de la extrema agresividad de esta enfermedad: la supervivencia a los cinco años de un diagnóstico de cáncer de páncreas apenas supera el 10%.
Los medicamentos no son capaces de atravesar esa pared y la ciencia todavía está intentando desentrañar cómo funciona esa enrevesada fortificación que protege a las células tumorales. Una investigación internacional, liderada por científicos españoles y publicada en la revista PNAS, ha dado ahora un salto hacia adelante en este campo y ha identificado en el estroma del adenocarcinoma ductal de páncreas, que supone el 90% de los cánceres de páncreas, un mecanismo clave en la agresividad de estos tumores. En concreto, los científicos han descubierto cómo opera una proteína, la Galectina-1 (Gal1), en la proliferación de las células malignas. El hallazgo, que describe nuevas funciones nunca antes descritas de esta molécula, abre un camino para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas centradas en inhibir esta diana, aseguran los autores.
Cuenta la investigadora Pilar Navarro que si el tumor fuese una obra de teatro, las células tumorales son los actores protagonistas y el estroma, los actores secundarios, que ayudan a construir el relato y la puesta en escena. “El entorno del estroma son células normales, pero que están reprogramadas por las células tumorales para ayudarles a crecer. El estroma le permite al tumor crecer mejor porque le da alimento, lo mantiene escondido del sistema inmune y actúa de barrera para la llegada de fármacos. Por eso tiene también un papel muy importante en la resistencia al tratamiento del cáncer de páncreas”, explica la científica, que es coordinadora del Grupo de Investigación de Nuevas Dianas Moleculares del Cáncer del Instituto de Investigación del Hospital del Mar y autora de la investigación publicada en PNAS.
De todos esos actores secundarios que hay en el microambiente tumoral, los científicos pusieron el foco en uno en concreto: la proteína Gal1, vieja conocida de los investigadores por su papel para jugar a favor del tumor. “La Gal1 no está producida por las células tumorales, sino por los fibroblastos [otro tipo de célula que se encuentra en el estroma]. Pero es una proteína que le da muchas ventajas a las células tumorales para crecer porque evita que el sistema inmune las destruya y les ayuda para que proliferen”, abunda Navarro, que es también investigadora en el IIBB-CSIC-IDIBAPS de Barcelona.
Los científicos sabían que los fibroblastos secretaban la Gal1 y esta se comunicaba con las células tumorales para ayudarlas a crecer. Pero en este estudio advirtieron también que esta misma molécula no solo operaba a nivel extracelular, sino que estaba también dentro, en el núcleo de los fibroblastos. “Queríamos caracterizar qué estaba haciendo en el núcleo y si estaba influyendo en la respuesta protumoral. Y el resultado es que sí: cuando un fibroblasto expresa la proteína Gal1 en su núcleo, estas células se vuelven más agresivas, son más proliferativas y producen otras moléculas que van a favorecer a las células tumorales”, expone Navarro. De alguna manera, la presencia de esta proteína en el interior de los fibroblastos cambia la identidad que tenían estas células cuando eran sanas, las reprograma para servir más eficientemente a las células tumorales.
Ahí, dentro del núcleo, la Gal1 regula la expresión de genes muy importantes para la célula, como K-RAS. Este gen tiene una función fundamental en el crecimiento —tanto fisiológico como patológico— de las células. “En los tumores, este gen está mutado, tiene una alteración en el ADN que hace que esté permanentemente activado. Por eso la célula tumoral está proliferando de forma indefinida”, señala Navarro. De hecho, este gen mutado está presente en las células tumorales del 90% de los pacientes con este tipo de cáncer. Lo nuevo que encontraron los científicos ahora es que K-RAS es también uno de los genes del fibroblasto que regula la Gal1 desde el núcleo de esta célula: “Aquí [dentro del fibroblasto] no es que esté mutado, pero cuando hay Gal1, hay más presencia de K-RAS. Y eso le hará al fibroblasto crecer más. De hecho, vimos que si al fibroblasto le bajamos los niveles de K-RAS, se vuelve una célula menos activa”, apostilla la experta. En la investigación han participado también científicos de la Clínica Mayo, del CaixaResearch Institute y del Instituto de Biología y Medicina Experimental del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas de Argentina.
Una pieza del puzle
Navarro asegura que el nuevo mecanismo descubierto es “muy importante, por tener muchas funciones protumorales”. Pero asume que, en un cáncer tan complejo como el de páncreas, donde el diagnóstico sigue siendo tardío y la biología del propio tumor juega siempre en contra, el papel de Gal1 en el núcleo de los fibroblastos no explica toda la agresividad de esta enfermedad. “El cáncer es como un puzle de los difíciles, donde hay muchas piezas que encajar. Este mecanismo es un componente muy importante, pero no es la única pieza de ese rompecabezas. Si inhibimos Gal1, atacaremos varios frentes y podremos frenar el tumor, pero no está garantizado que podamos eliminarlo por completo. La clave seguramente estará en atacar el tumor combinando terapias contra varias dianas”, asume.
El nuevo camino terapéutico, no obstante, está ahí, esperando ser explorado. Y no se parte desde cero. Como el papel extracelular de Gal1 ya era conocido, hay ensayos en marcha con inhibidores de esta proteína en ese contexto, adelanta Navarro. Lo que hacen las nuevas funciones descubiertas es ampliar el foco e invitar a “trabajar en el diseño de inhibidores que puedan también entrar en la célula” y apagar las funciones de Gal1 dentro del fibroblasto, proyecta la científica: “Este estudio abre la perspectiva de que hay que tener en cuenta la función de Gal1 en el núcleo de los fibroblastos. Es importante bloquear esta función”.
María José Safont, vocal de la Junta Directiva de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), que no ha participado en este estudio, considera que la investigación “representa un avance significativo en la comprensión del microambiente tumoral” de este tipo de cánceres. “En un contexto clínico como el del cáncer de páncreas, caracterizado por la resistencia al tratamiento quimioterápico clásico, explorar estrategias dirigidas al núcleo de las células del estroma puede ofrecer nuevas oportunidades terapéuticas. Estas podrían potenciar la eficacia de los tratamientos mediante el desarrollo de abordajes que modulen el estroma tumoral y mejoren la respuesta inmunitaria en pacientes con cáncer de páncreas y otros tumores con microambientes similares”, añade la experta, que es también oncóloga en el Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.
En España se diagnostican unos 10.000 casos nuevos cada año de cáncer de páncreas y las opciones terapéuticas siguen siendo muy limitadas. Los científicos calculan que, pese a no ser el tumor más frecuente, para 2040, ya será el segundo tumor que más fallecimientos ocasione.
